پزشکییافته‌های جدید

از بین بردن سلول‌های زامبی که باعث پیری می‌شوند

در سراسر بدن شما، از کبد تا مغز، موجودات زامبی‌مانندی به نام سلول‌های پیر وجود دارند. این سلول‌ها دیگر مانند گذشته تقسیم یا عملکرد نمی‌کنند، اما در برابر مرگ مقاومت کرده و مجموعه‌ای از سیگنال‌های بیولوژیکی مضر را منتشر می‌کنند که می‌تواند عملکرد شناختی را کند، ضعف و ناتوانی را افزایش داده و سیستم ایمنی را تضعیف کند. بدتر از همه، تعداد این سلول‌ها با افزایش سن شما بیشتر می‌شود.

بیش از یک دهه است که پژوهشگران در تلاش هستند تا ببینند آیا می‌توانند این سلول‌ها را با انواع مختلف داروها به طور انتخابی از بین ببرند یا نه. در یک مطالعه مهم که در سال 2015 منتشر شد، تیمی در کلینیک مایو در راچستر، مینه‌سوتا، و در مؤسسه تحقیقات اسکریپس در ژوپیتر، فلوریدا، کشف کردند که ترکیبی از دو ترکیب به نام‌های داساتینیب و کوئرستین، سلول‌های پیر را در موش‌های مسن از بین می‌برد. این درمان باعث شد موش‌ها کمتر ضعیف باشند، قلب‌هایشان جوان‌تر شود و استقامت دویدنشان افزایش یابد. این کشف دری به روی حوزه جدیدی از پزشکی به نام سنولیتیک‌ها باز کرد.

اکنون، نتایج جدید از مطالعات حیوانی و آزمایش‌های بالینی انسانی به این حوزه شتاب بیشتری بخشیده است. در موش‌ها و میمون‌ها، پژوهشگران از ابزارهای ژنتیکی برای برنامه‌ریزی مجدد و کشتن سلول‌های پیر استفاده می‌کنند. دیگران در حال مهندسی سلول‌های ایمنی سنولیتیک هستند. و حدود 20 آزمایش بالینی در حال انجام است. پژوهشگران در حال آزمایش داروهای جدید و استفاده مجدد از داروهای موجود هستند که می‌توانند خواص سنولیتیک داشته باشند، به امید مقابله با شرایط مرتبط با پیری، از جمله بیماری آلزایمر، بیماری ریه و بیماری مزمن کلیه.

آنیران گوش، مدیر عامل شرکت Unity Biotechnology، شرکتی در سانفرانسیسکو جنوبی، کالیفرنیا، که در حال توسعه سنولیتیک‌ها است، می‌گوید: “من معتقدم که سنولیتیک‌ها در کلینیک تأثیر خواهند داشت. من فکر می‌کنم سوال این است که واقعاً این عامل چگونه به نظر می‌رسد و اولین داروی تأیید شده چه خواهد بود.”

سلول‌های زامبی

سلول‌های پیر برای اولین بار در سال 1961 توسط زیست‌شناسان آمریکایی لئونارد هیفلیک و پل مورهد توصیف شدند. آنها کشف کردند که سلول‌های انسانی در یک ظرف آزمایشگاهی بیش از حدود 50 بار تقسیم نمی‌شوند و سپس یا می‌میرند یا وارد حالت پیری سلولی می‌شوند. در آزمایشگاه، ممکن است هفته‌ها طول بکشد تا سلول‌های در حال تقسیم به حالت پیری برسند. اما پژوهشگران هنوز کشف نکرده‌اند که این فرآیند در بدن چقدر زمان می‌برد، سلول‌های پیر چه مدت دوام می‌آورند و آیا همه انواع سلول‌ها می‌توانند پیر شوند یا خیر.

بیش از اینکه به محدودیت‌های تقسیم سلولی برسیم، سلول‌های پیر به دلیل عوامل دیگری مانند آسیب فیزیکی، کم‌تغذیه یا آسیب دیدن DNA ناشی از نور UV ممکن است به وجود آیند. اولین فکر پژوهشگران این بود که این فرآیند برای جلوگیری از تکثیر غیرقابل کنترل سلول‌های آسیب دیده و ایجاد سرطان تکامل یافته است. این امر تا حدودی ممکن است درست باشد، اما منطقی نبود که سلول‌ها در بدن باقی بمانند به جای اینکه به سادگی بمیرند، مانند از طریق برنامه کنترل‌شده مرگ سلولی که با نام آپوپتوز شناخته می‌شود.

پژوهشگران در نهایت کشف کردند که سلول‌های پیر از آپوپتوز دوری می‌کنند تا بتوانند خدمتی انجام دهند، با انتشار مخلوط قوی از سیگنال‌های التهابی — شامل سیتوکین‌های interleukin-6 و interferon-γ — که باعث تحریک سیستم ایمنی برای پاکسازی سلول‌های آسیب دیده می‌شوند. این کمک به ایجاد فضایی برای بازسازی و تعمیر بافت‌های آسیب دیده می‌شود.

این فرآیند تا زمانی که سیستم ایمنی با سن ضعیف می‌شود، خوب کار می‌کند، که منجر به تجمع سلول‌های پیری می‌شود که التهابات بیش از حدی را به وجود می‌آورند. پژوهشگران متوجه شده‌اند که تجمع سلول‌های پیر و التهابات مرتبط با سن با بسیاری از بیماری‌ها، از جمله اوستئوپروز، دیابت، بیماری قلبی، بیماری کلیه و بیماری آلزایمر است. برای بسیاری از دانشمندان در این زمینه، این درک باعث شیفتی در راهبرد از درک اینکه سلول‌ها چه کار می‌کنند به پیدا کردن راهی برای کشتن آنها شد.

تغییر معادلات

یکی از راهبردهای کلیدی در سنولیتیک‌ها شامل طراحی داروها است که جلوی مقاومت سلول‌های پیر در برابر آپوپتوز را می‌گیرند. به طور معمول، این سلول‌ها با تولید پروتئین‌های ضد مرگ برایشان زنده می‌مانند. مسدود کردن این پروتئین‌ها با داروها می‌تواند سلول‌ها را مجبور به مرگ کند.

پژوهشگران می‌گویند که شرکت Unity Biotechnology در جبهه این رویکرد قرار دارد. در یک مطالعه انجام شده در فوریه، غوش و همکارانش پیدا کردند که سلول‌های پیر در شبکیه موش‌های دیابتی بیشتر از آنچه که در موش‌های سالم دیده می‌شود، وجود دارند. تیم پیش‌بینی کرد که ممکن است سلول‌های پیر در عروق خونی چشم نقشی در از دست دادن بینایی مرتبط با دیابت داشته باشند.

این شرایط، که با نام “اویدمای ماکولر دیابتی” شناخته می‌شود، به دلیل قند خون بالا ایجاد می‌شود و باعث نشت شدن عروق خونی حساس می‌شود، به ویژه در افراد مسن. این بیماری یکی از علل اصلی نابینایی در سراسر جهان است و تخمین زده می‌شود که بر روی 27 میلیون بزرگسال تأثیر می‌گذارد. اما حدود نیمی از بیماران از درمان استاندارد بهره کمی می‌برند که از داروی سرطانی که اصلاح شده بود تا رشد عروق خونی را کاهش دهد، استفاده می‌کند. “یک نیاز غیرتأمین شده وجود دارد”، غوش می‌گوید.

پژوهشگران یک دارو به نام فوسلوتوکس، را طراحی کردند که عملکرد BCL-xL، یک پروتئین ضد مرگ کلیدی که در سلول‌های پیر فراوان است، را مسدود می‌کند. وقتی آنها این دارو را به چشمان موش‌های دیابتی تزریق کردند، سلول‌های پیر در عروق خونی که به شبکیه تأمین می‌شوند را نابود کردند، اما سلول‌های سالم را نه. “ما یک انتخاب بسیار انتخابی مشاهده می‌کنیم”، غوش می‌گوید.

داروی سنولیتیک نشتی عروق خونی شبکیه را در موش‌های دیابتی به اندازه حدود 50٪ کاهش داد. علاوه بر این، موش‌های درمان‌شده در آزمون‌های بینایی بهتری نسبت به کنترل‌ها داشتند. در مرحله دوم، تیم به انسان‌ها روی آمد. در یک آزمایش مرحله دوم، پژوهشگران یک تزریق تکی از فوسلوتوکس را در چشمان حدود 30 نفر انجام دادند. یازده ماه بعد، افرادی که با سنولیتیک درمان شده بودند، می‌توانستند در میانگین 5.6 حرف بیشتری از یک نمودار بینایی پزشک بخوانند نسبت به شرکت‌کنندگانی که درمان دارویی دریافت کرده بودند.

غوش می‌گوید که بعد از چند هفته، یکی از شرکت‌کنندگان به او زنگ زده و گفته بود که درمان زندگی او را آسان‌تر کرده است. دیگری تغییرات سریعی در بینایی رنگی خود را دید. تیم انتظار دارد که نتایج را در این سال منتشر کند، اما در این میان، یونیتی یک آزمایش مرحله دوم دیگری اجرا می‌کند که سنولیتیک را با درمان استاندارد مقایسه می‌کند.

نتایج یونیتی امیدوارکننده هستند، پژوهشگران می‌گویند. “من فکر می‌کنم که در طی پنج سال آینده ممکن است این درمان برای اویدمای ماکولر دیابتی در کلینیک ارائه شود”، می‌گوید ساندیپ خوسلا، که پیری را در کلینیک مایو مطالعه می‌کند.

به جای اینکه سنولیتیک‌ها را از ابتدا تهیه کنند، برخی از دانشمندان داروهایی را که از قبل وجود دارند، آزمایش می‌کنند. این‌ها شامل داساتینیب است که در ایالات متحده به عنوان درمان سرطان تأیید شده است، و دو ترکیب شیمیایی که از گیاهان به دست می‌آید، به نام‌های کورستین و فیستین. این دو مورد به عنوان مکمل‌های غذایی برای کاهش التهاب، تقویت توانایی مغز و کاهش خطر بیماری‌های مرتبط با پیری بر اساس مطالعات روی حیوانات، ادعا می‌شود. این پژوهش‌ها نشان داده‌اند که این داروها سلول‌های پیر را پاک کرده و التهاب را کاهش می‌دهند.

 

در یک مطالعه در سال 2019، پژوهشگران از داساتینیب و کورستین برای حذف سلول‌های مغزی پیر در یک مدل موش بیماری آلزایمر استفاده کردند. موش‌هایی که با سنولیتیک‌ها درمان شده بودند، التهاب مغزی کمتری داشتند و حافظه آنها نسبت به حیواناتی که داروی کنترلی داده شده بود، بهبود یافته بود. مشوق شده توسط این داده‌های امیدبخش از موش‌ها، میراندا اُر در دانشکده پزشکی دانشگاه Wake Forest در وینستون-سالم، کارولینای شمالی، و همکارانش در سال گذشته اولین آزمایش ایمنی ترکیب دارو را در افرادی با بیماری آلزایمر در مراحل ابتدایی انجام دادند.

تیم اُر به پنج نفر داساتینیب و کورستین را به صورت متناوب به مدت سه ماه داد. پژوهشگران متوجه شدند که داروها ایمن بودند و داساتینیب در نمونه‌های مایع مغزی حضور داشت، که نشان می‌دهد ممکن است به مغز وارد شود. کورستین در نمونه‌های مایع مغزی تشخیص داده نشد، اما اُر می‌گوید که مشکوک است که به مغز برسد و به سرعت تجزیه شود. تیم اکنون یک آزمایش بزرگتر را برای پیگیری شناخت افراد مبتلا به آلزایمر و غیر مبتلا به آلزایمر به مدت نه ماه پس از مصرف داروی کنترلی یا ترکیب دارو انجام می‌دهد. نتایج باید تا سال 2025 اعلام شود، اُر می‌گوید.

خوسلا می‌گوید که امسال نیز داده‌های جدیدی از بزرگترین آزمایش انسانی داساتینیب و کورستین تا به حال منتشر می‌شود. در این مطالعه که در حال حاضر تحت بازبینی همتایان است، تیم او تأثیر سنولیتیک‌ها بر استخوان‌های زنان سالم را مورد بررسی قرار داده است.

قاتلان ایمنی

وقتی به کشتن سلول‌ها در بدن می‌آید، سیستم ایمنی می‌تواند کمک کند. و برخی از پژوهشگران به ایده استفاده از سلول‌های ایمنی مهندسی ژنتیکی به نام سلول‌های T با آنتیژن چیمریک (CAR) گرفته‌اند. این سلول‌ها قادر به هدف‌گیری و کشتن سلول‌های خاص بر اساس مولکول‌هایی که روی سطح آنها نمایش داده می‌شود هستند. در حال حاضر، درمان‌های سلول‌های T با آنتیژن چیمریک (CAR-T) به عنوان یک روش درمانی برای برخی از سرطان‌های خونی تأیید شده‌اند.

امسال ابتدایی، زیست‌شناس سلولی، کورینا آمور در آزمایشگاه هاربور سرد در نیویورک و همکارانش نشان‌دهنده نشانگر پروتئینی به نام uPAR روی سلول‌های پیر در کبد، بافت چربی و پانکراس موش‌های مسن شدند. پژوهشگران سلول‌های T با آنتیژن چیمریک را طراحی کردند که برای کشتن سلول‌های پیری که دارای نشانگر uPAR هستند، مخصوص شده‌اند. پس از اینکه تیم سلول‌های مهندسی شده را به خون موش‌های مسن تزریق کرد، نسبت سلول‌های پیر در کبد، پانکراس و بافت چربی کاهش یافت.

A multi-coloured immunofluorescence image of an aged mouse liver.

سلول‌های کبد موش‌های پیر، β-گالاکتوزیداز (سفید) و uPAR (زرد) را بیان می‌کنند. اعتبار: مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ

 

آمور و تیم او متوجه شدند که موش‌های پیری که با سلول‌های T با uPAR CAR درمان شده بودند، سطوح قند خون کمتری – که نشانه بهبود سلامت متابولیک است – داشتند و حیوانات به مدت بیشتری و با سرعت بیشتری نسبت به موش‌هایی که با سلول‌های T غیر مهندسی شده یا با سلول‌های T که به یک پروتئینی هدف ندارند، درمان شده بودند، دویدند. هیچ کدام از موش‌های درمان شده با سلول‌های T CAR سنولیتیک نشانی از سمیت سلول‌ها نداشتند.

در موش‌های جوان، سلول‌های T CAR سنولیتیک از کاهش‌های مرتبط با سن در تنظیم قند خون و ظرفیت ورزشی جلوگیری کردند. و در یک پیش‌چاپ در مارس، تیم اعلام کرد که سلول‌های T CAR سنولیتیک می‌توانند روده‌های موش‌های پیر را جوان‌تر کنند.

با این حال، برای ارزیابی ایمنی این درمان، مطالعات بیشتری لازم است، به گفته آمور. علاوه بر این، او می‌گوید که خوب است برای این داروهای مبتنی بر سلول، یک کلید خاموشی داشته باشیم در صورتی که هر چیزی اشتباه برود. در موارد نادری، سلول‌های T CAR استفاده شده برای درمان سرطان در افراد، به نظر می‌رسد خودشان سرطانی شده‌اند.

تیم آمور قصد دارد که در آینده نزدیک، این کلیدهای ایمنی را بررسی کند. این کار شامل مهندسی سلول‌های T CAR سنولیتیک برای حمل یک ژن است که مرگ سلولی را به وجود می‌آورد که می‌توان با یک دارو فعال کرد، او می‌گوید. اما درمان‌های سلول‌های T CAR گران قیمت هستند، به گفته رابین منسوخانی، مدیر عامل شرکت دسیدوس تراپیوتیکس در سان فرانسیسکو، که همچنین در حال توسعه درمان‌های ایمنی علیه پیری است.

منسوخانی بر روی یک رویکرد با ارزش بیشتر حساب می‌کند که از یک نوع مختلف از سلول‌های ایمنی به نام سلول‌های T کشنده طبیعی بهره می‌برد. در سال 2021، پژوهشگران در شرکت دسیدوس تراپیوتیکس نقش سنولیتیک این سلول‌ها را نشان دادند، که به طور طبیعی با پیری کم‌تأثیرتر می‌شوند. آنها همچنین پیدا کردند که داروهایی که می‌توانند سلول‌های ایمنی را فعال کنند، به حذف سلول‌های پیر در ریه‌های آسیب‌دیده موش‌ها کمک می‌کنند، علایم جوش ریه را کاهش داده و بقای آنها را افزایش می‌دهند.

پژوهشگران مجموعه‌ای از داروها را که می‌توانند به سلول‌های T کشنده طبیعی متصل شده و آنها را برای درمان شرایط مختلف از جمله دیابت و بیماری ریه تقویت کنند، توسعه داده‌اند، به گفته منسوخانی. آزمایش‌های ایمنی در سگ‌ها و پستانداران غیر انسانی امسال بعد از آن انجام می‌شود و آزمایشات بالینی باید در دو سال آینده آغاز شود، منسوخانی اضافه می‌کند. این رویکرد بر اساس مولکول‌های کوچک است که ساخت آنها از درمان‌های سلول‌های T CAR آسان‌تر است، او می‌گوید.

درمان ژنی

تیم‌های دیگر از درمان ژنی برای کشتن سلول‌های پیر استفاده می‌کنند. در این رویکرد، پژوهشگران یک ژن را که یک پروتئین کشنده به نام کاسپاز-9 را کد می‌کند، در داخل کپسول‌های چربی با پروتئین‌هایی از ویروس بسته‌بندی می‌کنند. در موش‌ها و میمون‌ها، پیدا شده است که این کپسول‌ها قادرند ژن را به سلول‌های ریه، قلب، کبد، طحال و کلیه‌ها ارسال کنند.

 

برای ماتیو شولتز، مدیر عامل شرکت بیوتکنولوژی اویسین در سیاتل، واشنگتن که در حال توسعه درمان ژنی است، سلول‌های سالم صرفه‌جویی می‌شوند، زیرا ژن فقط در سلول‌های پیر که سطوح بالایی از یکی از دو پروتئین به نام p16 و p53 را دارند فعال می‌شود. به عنوان یک سوئیچ ایمنی دیگر، پروتئین مرگبار فقط پس از اینکه حیوان به یک دوز بسیار کم از دارویی به نام راپامایسین داده شود، شروع به مرگ سلولی می‌کند، به گفته شولتز. پژوهشگران پیدا کردند که در طی چهار ماه، یک دوز ماهیانه از این درمان، ناتوانی و نرخ سرطان را در موش‌های پیر کاهش داد بدون ایجاد عوارض جانبی مضر. گروه مقایسه شامل موش‌هایی بود که داروی دیگری داده نشده بود و دوز کم راپامایسین داشتند، به گفته شولتز.

اما محدودیت اصلی این رویکرد این است که تنها بر روی یک یا دو نشانگر پروتئینی برنامه‌ریزی شده است. اگرچه p16 به عنوان یک نشانگر رایج برای پیری استفاده می‌شود، شناسایی قطعی سلول‌ها در این وضعیت نیازمند یک پنل از چندین نشانگر است. این بدان معناست که با تنها هدف گرفتن p16 و p53، احتمالاً در حال حذف برخی از سلول‌های سالم غیر پیر که این نشانگرها را دارند، و شکستن برخی از سلول‌های پیر که آنها را ندارند، است، به گفته پژوهشگران.

بهترین نشانگرها

در واقع، مسئله تخصصی بودن نشانگرها در تمام رویکردهای سنولیتیک وجود دارد، زیرا بیش از یک نوع سلول پیر وجود دارد. پژوهشگران تازه شروع به کشف انواع مختلف این سلول‌ها و نشانگرهایشان کرده‌اند. «بدون داشتن نشانگرهای واقعاً خوب برای سلول‌های پیر، هدف‌گیری دقیق این سلول‌ها کمی دشوار است»، می‌گوید اور.

اور بخشی از یک تلاش بزرگ همکاری به نام شبکه پیری سلولی (SenNet) است که بیش از 200 پژوهشگر را در بر می‌گیرد و هدف آن تولید اطلس‌های سلول‌های پیر در طول عمر انسان‌ها و موش‌ها است. تیم او از یادگیری ماشینی برای بهبود تعریف نشانگرهای سلول‌های مغزی پیری استفاده می‌کند و سپس از آنها برای نقشه‌برداری از تغییرات سلول‌های پیر با افزایش سن و در طول زوال عقل استفاده می‌کند.

در نهایت، نشانگرهای بهتر سلول‌های پیر به سنولیتیک‌های بهتر منجر خواهند شد که ممکن است روزی بتوانند از بیماری‌های مرتبط با سن پیشگیری یا آنها را درمان کنند، او می‌گوید. گوش نیز این خوش‌بینی را در مورد کشتن سلول‌های زامبی تأیید می‌کند. «من فکر می‌کنم علم بنیادی آنقدر جذاب است که هدف‌گیری سلول‌های پیر قطعاً سودمند خواهد بود.»

منبع
nature
مشاهده بیشتر

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *

دکمه بازگشت به بالا